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SUMMARY:Soutenance de Thèse par Carmen COIRRY (CEA-Irig/BGE)
DESCRIPTION:Etude des fonctions catalytiques et non-catalytiques de la déubiquitinase USP36 chez Drosophila melanogaster\nRésumé : \nL’ubiquitination est une modification post-traductionnelle essentielle à la régulation de nombreux processus cellulaires tels que la croissance\, la prolifération\, la transcription\, la réparation de l’ADN ou encore l’apoptose. Cette modification est réversible grâce à l’action des déubiquitinases (DUB)\, des enzymes capables de retirer les molécules d’ubiquitine des protéines cibles et ainsi de moduler leur stabilité\, leur localisation et leur activité. Parmi elles\, USP36 (« Ubiquitin-Specific Protease 36») est une déubiquitinase nucléolaire impliquée dans la régulation de la stabilité de plusieurs protéines\, dont le facteur de transcription c-MYC\, un régulateur majeur de la croissance cellulaire et un oncogène fréquemment dérégulé dans de nombreux cancers.\nCette thèse vise à caractériser les fonctions catalytiques et non catalytiques de USP36 in vivo\, en utilisant Drosophila melanogaster comme organisme modèle. Pour distinguer les fonctions dépendantes de son activité enzymatique de celles liées à la présence de la protéine elle-même\, une lignée mutante exprimant une forme de USP36 dépourvue d’activité catalytique a été générée. L’étude de ce modèle révèle que\, contrairement à l’absence complète de USP36\, la perte de son activité catalytique n’empêche pas le développement jusqu’à l’âge adulte. Ces résultats mettent ainsi en évidence des fonctions de USP36 indépendantes de son activité de déubiquitination\, notamment dans le contrôle de la croissance et de la prolifération cellulaire. En revanche\, l’activité catalytique de USP36 s’avère essentielle à la fertilité mâle. Les mutants catalytiques présentent une diminution importante de la production de spermatozoïdes matures\, associée à des défauts de spermatogenèse. L’analyse de la spermatogenèse met notamment en évidence des altérations de la différentiation et de l’individualisation des spermatides\, révélant un rôle spécifique de l’activité enzymatique de USP36 dans le développement des cellules germinales mâles. Des analyses complémentaires suggèrent une implication de USP36 au niveau de structures nucléaires spécifiques des spermatocytes appelés Y-loops\, avec un impact sur la transcription des gènes portés par le chromosome Y.\n​ Au final\, ces travaux montrent que la présence de la protéine USP36\, même dépourvue d’activité catalytique\, est suffisante pour assurer certaines fonctions essentielles à la croissance et à la prolifération cellulaire\, et que son activité de déubiquitination est spécifiquement requise pour la spermatogenèse. Cette étude révèle ainsi une dissociation fonctionnelle entre les activités catalytiques et non catalytiques de USP36 in vivo et souligne l’importance de prendre en compte et de distinguer ces différentes lors de l’étude des déubiquitinases dans leur contexte physiologique ou pathologique. ​​​​
URL:https://sfp-alpes.fr/event/soutenance-de-these-par-carmen-coirry-cea-irig-bge/
LOCATION:Faculté de Médecine-Pharmacie – salle des soutenances\, Grenoble\, 38000\, France
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SUMMARY:Soutenance de Thèse par Marie PERRIER (CEA-Irig/BGE)
DESCRIPTION:Etude de l’impact de l’inhibition pharmacologique de l’activité enzymatique de la déubiquitinase UCH-L1 sur la signalisation calcique\, les canaux ioniques et le protéome des neurones corticaux de souris\nRésumé : \nL’ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui vise à la liaison covalente de l’ubiquitine sur des protéines cibles. Ce mécanisme contrôle la destinée des protéines\, via leur dégradation par le protéasome ou les lysosomes\, et régule de nombreux processus biologiques comme l’endocytose\, la localisation subcellulaire ou l’activité des protéines ubiquitinées. Elle est réversible grâce à des protéases appelées déubiquitinases (DUBs) dont UCH-L1\, qui est prédominante dans le cerveau. Cette enzyme a été associée à plusieurs maladies neurodégénératives mais ses fonctions biologiques et ses substrats restent encore partiellement caractérisés. Afin d’approfondir la compréhension de ses rôles cellulaires\, nous avons utilisé deux inhibiteurs pharmacologiques sélectifs de UCH-L1 : l’IMP1710 et le GK13S.\nDes expériences d’imagerie calcique Fura-2 montrent que l’inhibition de UCH-L1 réduit l’influx de calcium (Ca2+) à travers les canaux calciques dépendants du voltage (VGCCs) dans des neurones corticaux d’embryons de souris\, principalement via les canaux sensibles aux dihydropyridines (VGCCs de type L). Ces inhibiteurs réduisent également la quantité totale de protéines Cav1.2 dans les neurones mais pas dans les lignées cellulaires cancéreuses. Des expériences de biotinylation de surface ont montré une réduction de la quantité de protéines Cav1.2 à la membrane plasmique. De plus\, l’inhibition de UCH-L1 diminue la taille des réserves de Ca2+ mobilisables du réticulum endoplasmique et des lysosomes\, ainsi que l’entrée capacitative de Ca2+ (store-operated Ca²⁺ entry). Nous avons ensuite établi que l’inhibition de UCH-L1 réduit d’autres flux ioniques dont ceux à travers les récepteurs NMDA et les canaux TRPC6 et TRPM7.\nEn parallèle\, une double approche protéomique quantitative par spectrométrie de masse (marquage isobare et sans marquage) a été réalisée afin de caractériser les potentiels substrats de UCH-L1. Cette stratégie a permis d’identifier sept protéines communes aux deux techniques dont l’abondance diminue fortement suite à l’inhibition de UCH-L1. Parmi celles-ci figure USP11\, une DUB connue pour son implication dans le développement du cortex cérébral. Ce résultat a été confirmé par western blot dans les neurones\, sans effet équivalent dans les cellules cancéreuses.\nEn conclusion\, cette étude met en avant le rôle de UCH-L1\, l’une des principales DUBs cérébrales\, dans la régulation du transport ionique à travers la membrane plasmique des neurones et identifie USP11 comme l’un de ses substrats potentiels. Ces travaux apportent des connaissances nouvelles sur les fonctions cellulaires de UCH-L1 et contribuent à approfondir notre compréhension de son rôle dans le cerveau . ​​​​
URL:https://sfp-alpes.fr/event/soutenance-de-these-par-marie-perrier-cea-irig-bge/
LOCATION:Maison Jean Kuntzmann – amphithéâtre\, 110\, rue de la Chimie\, Saint-Martin-d'Hères\, 38400\, France
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